Cisplatin

Cisplatin ist ein sehr verbreitetes Zytostatikum (Mittel zur Bekämpfung von Krebserkrankungen). Die chemische Struktur enthält ein komplex gebundenes Platinatom. Die Wirkung gegen Krebszellen beruht auf einer Vernetzung der DNA-Moleküle (Erbsubstanz), die dadurch funktionsunfähig werden. Der Zellstoffwechsel wird behindert und die Zelle stirbt ab. Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin in dieser Weise nicht nur auf schnellwachsende Tumorzellen, sondern in gewissem Grad auch auf gesunde Körperzellen.

Struktur

Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cis-ständige Chloridliganden und zwei NH3-Gruppen gebunden hat. Die Verbindung muß zunächst aktiviert werden, wobei intrazellulär (niedrige Chloridkonzentration!) die Chlorliganden durch Wasser ersetzt werden (Aquoliganden).

Wirkungsmechanismus

Cisplatin wirkt ähnlich wie bifunktionelle Alkylantien durch Vernetzung von DNA-Strängen. Aufgrund der hohen Nucleophilie des Aquo-Cisplatin-Komplexes reagiert bevorzugt das N-7 von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen).

Resistenzmechanismus

Bedeutung für die Resistenzentwicklung sollen intrazelluläre Konzentrationen an Glutathion und die zahlreiche SH-Gruppen tragenden Metalloproteine haben, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren. Auch eine vermehrte DNA-Reparatur soll beteiligt sein. Zu beachten ist die Kreuzresistenz mit Carboplatin.

Pharmakokinetik

Cisplatin wird intravenös appliziert. Es wird zu 90% an Serumproteine (zB. Albumin) gebunden und unterliegt einer dreiphasigen Eliminationskinetik (t_alpha = 20-30 min, t_beta = 40-70 min, t_gamma = 24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz und Nebennieren. Die Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Indikation

Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin sind das Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich.

Unerwünschte Wirkungen

Cisplatin gehört zu den Zytostatika, die am häufigsten zu Übelkeit und Erbrechen führen. Mittels der modernen Antiemetika wie 5-HT3-Antagonisten (z.B.Ondansetron) und Aprepitant läßt sich diese sehr unangenehme Nebenwirkung heute allerdings recht gut beeinflussen.
dosislimitierende Nierenschädigung (etwa 2. Woche nach Therapiebginn). Durch verstärkte Diurese und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität veringern werden.
Hörschäden in den höheren Frequenzen (vor allem bei Kindern).
Nach wiederholter Gabe evt. periphere Neuropathie mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen.
Knochenmarksuppression.
in seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen (Anaphylaxie).

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